Forschung


Forschungsansätze

1. Entwicklung von potentiellen Therapeutika zur Behandlung der Sulfit-Oxidase-Defizienz

Durch einen genetischen Defekt kann es dazu kommen, dass die Sulfit Oxidase, welche dafür zuständig ist, den finalen Schritt im Schwefelmetabolismus zu katalysieren, nicht funktioniert. Die Folgen sind schwere neuronale Störungen und in der Konsequenz eine allgemeine Unterentwicklung vor allem auch des Gehirns, was in der Regel dazu führt, dass das erste Lebensjahr nicht erreicht wird. Der derzeit einzige Therapieansatz für eine von drei Formen dieser Krankheit ist die biotechnologische Synthese einer Molybdopterin-Vorstufe und ihre intravenöse Verabreichung. Da die Zahl der Erkrankungen sehr klein ist, besteht kein kommerzielles Interesse an diesem Therapieansatz, der einzig im Rahmen universitärer Forschung entwickelt wurde und angewendet wird. Am Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die Symptome der Erkrankung durch Injektion mit einer organischen Vorstufe des Molybdän Kofaktors vollständig geheilt werden können. Dies funktioniert allerdings nicht für die "isolated Sulfite Oxidase Deficiency" (iSOD). Durch die Studien unseres Arbeitskreises wissen wir, dass der Einfluss des Moybdopterinliganden sich im wesentlichen auf den Pyran- und den Pyrazinring beschränkt, und das vordringlichste Ziel ist die Synthese eines entsprechenden Modells. Nach der Entwicklung eines derartigen synthetischen Modells planen wir, es auf eine mögliche therapeutische Wirkung bezüglich der Enzephalopathie durch Sulfitoxidase-Mangel hin zu testen. Dies wird dann zunächst in Zusammenarbeit mit einer mikrobiologisch arbeitenden Gruppe (Leimkühler/Potsdam) und später idealer Weise mit einer medizinischen Einrichtung geschehen. Wir hoffen, auf diesem Weg eine günstigere Behandlungsmöglichkeit zu entwickeln, als es die aufwendige biotechnologische Herstellung der Molybdopterin-Vorstufe derzeit ist und auch die noch nicht therapierbare Form der Krankheit behandeln zu können. Das Projekt stellt eine Fortführung, Verfeinerung und Intensivierung eines früherer Forschungsansätze dar und wird seit Februar 2012 durch einen ERC Starting Grant des European Research Councils (bis 2018) gefördert.

2. Bedeutung von offener und geschlossener Form des Molybdopterins

Es gibt spektroskopische Ergebnisse und auch eine Röntgenstruktur von Oxidoreduktasen, die Molybdopterin nicht die typische oben gezeigte trizyklische Form zuweisen sondern eine geöffnete Form mit einer Alkohol-Funktion anstelle des sauerstoffhaltigen Pyranringes. In diesem Projekt ist es das Ziel, neben Pyran-Dithiolen-Verbindungen, deren Synthese von uns bereits erfolgreich entwickelt wurde, auch die entsprechenden offenen Alkohol-Dithiolen-Verbindungen zu synthetisieren und zu versuchen von der geöffneten Form durch Ringschluss zur Pyranform zu kommen (eine Ringöffnung ist im Labor nach unseren Erfahrungen nicht realisierbar). In jedem Fall sollen die Strukturen und Geometrien der Pyran- und Alkohol-Verbindungen sowie ihre Reaktivitäten, ihr katalytisches Potential und die Kinetik der katalysierten Reaktionen verglichen werden, um zu verstehen, ob und in wie fern der Wechsel zwischen beiden Formen in den Enzymen eine Rolle spielen könnte.

3. Fluoreszenz-basierte Detektion von Übergangsmetallen mit Dithiolenen

Dithiolene sind unter anderem hervorragende Liganden für thiophile Metalle wie Quecksilber, Blei, Arsen aber auch Nickel. Eine Kombination von Dithiolenen mit Fluorophoren durch passende Linker hat großes Potential im Bereich der Fluoreszenz-basierten Detektion oder Verfolgung/Beobachtung der entsprechenden Metalle z.B. in Zellproben. Durch die non-innocence der Dithiolenfunktion sollte eine hervorragende Signalübertragung bei Metall-Anbindung gegeben sein, da diese Liganden prädestiniert dafür sind, eine Verbindung zwischen angebundenem Metall und Fluorophor zu etablieren. Die Modifikation der Dithiolene mit weiteren Metall-bindenden Gruppen sollte darüber hinaus in der weiteren Entwicklung des Projektes auch eine größere Metall-Spezifität gewährleisten können. Meine Gruppe entwickelt und optimiert derzeit verschiedene Kombinationen von Dithiolen-Einheit, Linker und Fluorophor. Erste Resultate zur Erkennung von Metallen unter Einsatz verschiedener Chemosensoren sind erfolgreich (angemeldet zum Patent) oder äußerst vielversprechend.

4. Enantioselektive Oxidation von prochiralen Sulfoxiden mit Vanadium-Dithiolen-Katalysatoren

Es konnte bereits gezeigt werden, dass Vanadiumverbindungen in der Lage sind, die enantioselektive Synthese von Sulfoxiden zu katalysieren, welche wertvolle Reagenzien in der organischen Synthese sind. Diesbezüglich sind wir dabei, Verbindungen zu entwickeln, in denen Vanadium mit Dithiolenliganden kombiniert wird und diese auf eine entsprechende Aktivität hin zu testen. Basierend auf dem non-innocent Charakter der Dithiolene erwarten wir deutliche Abweichungen in der Reaktivität von den bisher in der Literatur beschriebenen Verbindungen. Die Reduktion des zu übertragenden Sauerstoffes am Vanadium-Zentrum sollte durch die Dithiolen-Liganden, welche Elektronen abgeben können, erleichtert werden und somit zu einer erhöhten Effizienz führen. Umsatz, Ausbeute und Enantioselektivität sollen in Detail ausgewertet werden.

5. Pentathiepine mit biologischer Aktivität

Pentathiepino-pyrrolo[1,2-a]quinoxaline

 

Im Rahmen unserer Arbeiten zur Synthese von Modellen für den Molybdän-Kofaktor entdeckten wir zufällig die Molybdän-vermittelte Synthese von N-heterozyklischen Pentathiepinen. Pentathiepine kommen auch in der Natur vor, in der sie vor allem fungizide und antibakterielle Wirkung zeigen. An einfachen synthetischen Pentathiepinen wurde gezeigt, dass diese mit DNA wechselwirken können. Unsere Pentathiepine, die Stickstoff-Heterozyklen enthalten, sind von bisher unbekannter Komplexität und wir testen sie in verschiedensten Ansätzen im Hinblick auf ihre Wechselwirkungen mit biologischen Systemen. Auch detaillierte Untersuchungen zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen werden derzeit durchgeführt bzw. sind geplant.